Seit Urzeiten haben Menschen die Produkte der Natur als Medizin verwendet. Erst in den letzten paar Jahrzehnten gingen sie dazu über, Medizin synthetisch herzustellen und zu benützen. Doch auch die chemische Industrie hat einen grossen Teil ihrer Produkte der Natur abgeschaut. Entweder wurden die in der Natur vorkommenden Moleküle für therapeutische Zwecke in leicht veränderter Form synthetisiert, oder es handelt sich sogar noch immer um Produkte, die als Ausgangsmaterial Pflanzenmaterial benötigen. Vor einigen Jahren kam es sogar zu einer Krise bei der chemischen Industrie, als diese meinte, sie könne losgelöst von der Natur neue Medikamente synthetisieren. Plötzlich musste festgestellt werden, dass die Pipeline für Neuentwicklungen leer war.

Heute ist bei der chemischen Industrie ein Trend zurück zur Natur zu beobachten: Chemiefirmen sichern sich Ausbeutungsrechte in den letzten Urwäldern der Erde, die sie als Genpool betrachten, aus dem sie neue Moleküle isolieren und vermarkten können.

Viele Chemiker und Biologen haben versucht zu erklären, warum Medizin aus der Natur beim Menschen und bei Tieren wirkt.
Ein Erklärungsversuch, der breite Akzeptanz fand, ist der, dass sich in der Natur Lebewesen in Nachbarschaft entwickeln und sich dadurch gegenseitig beeinflussen. Gemeinsame Komponenten ergaben Vorteile, indem sie zu einer Charakteristik wurden, die die natürliche Selektion beeinflusste. Die Tatsache, dass zwischen gewissen Aspekten der menschlichen Physiologie und derjenigen gewisser Tiere Ähnlichkeiten bestehen, führt zu der wenig überraschenden Feststellung, dass gewisse Moleküle bei beiden zu biologisch gleichen Resultaten führen.
Als Beispiel können Pflanzenstoffe gelten, die diese zu ihrer Abwehr herstellen und die bei Herbivoren zu Erbrechen, Durchfall und Muskelrelaxation führen. Im Gegenzug machte sich der Mensch Eigenschaften natürlicher Stoffe zu Nutze, zum Beispiel solche, die gegen Bakterien wirken.

Co-Evolution

Diese Co-Evolutionstheorie erklärt auch Phänomene wie synergistische Effekte. Forscher konnten feststellen, dass die antimikrobielle Wirkung von Berberitzen nicht nur auf derjenigen von Berberin beruhte, sondern auch Stoffen wie 5’-Methoxyhydnocarpin. Das ist ein sog. MDR (multidrug resistance)-Hemmer. Ein solcher hat keine eigentliche antimikrobielle Aktivität, aber er potenziert die Wirkung von andern antimikrobiellen Substanzen. Dieses Phänomen kann durch die These der Co-Evolution erklärt werden, bei der das typische Wettrüsten zwischen den Kontrahenten stattfindet: Pflanzen, die antimikrobielle Stoffe produzieren, können sich damit gegen aggressive Bakterien wehren. Bakterien, die dagegen Resistenzmechanismen wie eben zum Beispiel MDR-Pumpen entwickeln, können damit die Pflanzenabwehr durchbrechen. Im nächsten Entwicklungsschritt entwickeln die Pflanzen dann MDR-Inhibitoren und haben damit einen Evolutionsvorteil.
Einige Substanzen üben ihre biologische Funktion aus, indem sie endogene Metaboliten nachahmen, Liganden, Hormone oder andere Moleküle, die in den inter- oder intrazellulären Signalübertragungen eine Rolle spielen. Einige Alkaloide z.B. affizieren Neurorezeptoren, indem sie quaternäre Nitrogenkörper bilden, die in den meisten Neurotransmittern in ähnlicher Form vorhanden sind.

Dazu gehören Anagyrin aus Anagyris foetida (Stinkstrauch)
Cytosin aus Laburnum anagyroides (Goldregen)
Lupanin aus Cytisus scoparius (Besenginster),
oder Spartein aus Chelidonium majus (Schöllkraut).

Laburnum anagyroidesLaburnum anagyroidesAnagyris foetidaAnagyris foetidaCytisus scopariusCytisus scopariusChelidonium majusChelidonium majus



In andern Fällen benützen unterschiedliche Organismen ähnliche Moleküle für den gleichen Zweck: Brassinolide sind pflanzliche Steroidhormone, die Zellteilung und Zellentwicklung in Pflanzen regulieren. Im Menschen bewirken ähnliche Substanzen das Grössenwachstum.

Hormesis / Xenohormesis

Arabidopsis thaliana 300pxArabidopsis thalianaEine andere Forschergruppe schlug eine alternative Hypothese zur Erklärung der guten Wirkung von Naturprodukten vor und nannte diese Xenohormesis (s.a. Hormesis). Gemäss ihnen entwickelten die gemeinsamen Vorfahren der Tier- und Pflanzenwelt eine grosse Zahl von stress-induzierten sekundären Metaboliten. Tiere und Pilze verloren in der Entwicklung langsam diese Möglichkeit, aber sie können diese Stoffe in der Natur immer noch‚riechen. Sie merken also, wenn die Umgebung sich in einer Stresssituation befindet und so können sie auf Umweltbedrohungen reagieren. Diese Theorie wird zumindest teilweise unterstützt durch die Beobachtung, dass gewisse menschliche Gene zu solchen in Pflanzen und Mikroben homolog sind. Tatsächlich fand man heraus, dass 70% der Gene, die bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen, Entsprechungen bei Arabidopsis thaliana (Schotenkresse = Acker-Schmalwand = Gänserauke) haben. Dass Moleküle, die bei Pflanzen ähnlich aussehen wie beim Menschen, bei letzteren auch reagieren können, liegt auf der Hand. So sind z.B. MDR-ähnliche Proteine, die von Arabidopsis zum Transport von Auxin gebraucht werden, bei Menschen in ähnlicher Struktur anzutreffen und sie sind bei diesem wichtig für den Transport von Anti-Krebs-Agenzien. Auxin-Verteilungs-Modulatoren wie z.B. Flavonoide von Arabidopsis können in verschiedenen Typen von menschlichen Krebszellen P-Glycoprotein (MDR1) hemmen. Dieses Glycoprotein transportiert viele Stoffe durch die Zellmembran und es spielt unter anderem eine Rolle, warum Krebszellen gegen viele chemische Agenzien resistent werden. Xenohormesis kann wörtlich mit Fremd-Hormesis übersetzt werden. Hormesis ist das Vermögen eines Organismus, auf Toxine oder andere Stressfaktoren eine Überlebensstrategie ins Rollen zu bringen. Ein Stressfaktor, der in einer kleinen Dosis auftritt, kann eine Pflanze zu einer Abwehrreaktion veranlassen. Z.B. kann das Immunsystem dadurch gestärkt werden. In hoher Dosis ist der Stressfaktor dann aber schädigend. Bei der Xenohormese können gewisse Pflanzenmoleküle, welche bei diesem Stress hervorrufen, bei den Vertilgern solcher Pflanzen lebensverlängernd wirken, indem sie diese dazu bewegen, Vorkehrungen gegen zu erwartenden Stress zu treffen. Z.B. wird Resveratrol unter anderem diese Eigenschaft zugeschrieben.
Auxine spielen eine wichtige Rolle beim Wachstum von Pflanzen. Etwas vereinfachend gesagt fördern sie die Zellstreckung und sorgen dafür, dass Pflanzen dem Licht entgegen wachsen und je nach Wachstumsabsicht beachten sie das Gravitationsfeld. Überlegt man es sich genauer, so wird auch klar, warum sie dies in kleiner Dosierung tun und warum eine hohe Dosis des gleichen Stoffes die genau gegenteilige Wirkung hat.
Suche nach andern Erklärungsmodellen
Aber keine Theorie kann die volle Kraft von Naturprodukten gänzlich erklären.
Zum Ersten muss erwähnt werden, dass viele natürliche Stoffe wie etwa Curcumin, Resveratrol oder Quercetin an vielen Molekülen, die bei Krankheiten des Menschen eine Rolle spielen, andocken können. Einige dieser Ziele wie etwa Acetylcholinesterase oder Monoaminoxidase A und B kommen nur bei Tieren vor, Pflanzen haben nichts Entsprechendes.
Zweitens sind die gesundheitsfördernden Effekte vieler Pflanzeninhaltsstoffe auch nicht einfach per se wirksam, sondern sie werden oft in unserem Verdauungssystem metabolisiert. Die Weidenrinde wirkt fiebersenkend und schmerzstillend, aber der wirksame Stoff ist Salicylsäure und Weidenrinde enthält nur deren Vorläufer Salicin, welcher erst im menschlichen Dünndarm zu Salizylalkohol hydrolysiert und durch Darmbakterien zu Salizylsäure oxidiert wird.

Weidenrinde

Ein anderes Beispiel ist Arbutin, enthalten in Bärentraube, Preiselbeere, aber nicht in Cranberry. Arbutin wird erst durch die Bakterien in der Blase zu Hydrochinon umgewandelt, welches dann die Bakterien killt. Ein weiteres Beispiel sind die Sennoside, deren laxative Wirkung erst durch Darmbakterien zustande kommt, die diese in Anthrone umwandeln.

Schliesslich werden auch konjugierte Phytoöstrogene im Magen-Darm-Trakt zu den wirksamen Östrogenen hydrolysiert. Bei all diesen Pflanzenstoffen handelt es sich somit nicht eigentlich um pharmakologisch aktive Substanzen, sondern um sog. Pro-Drugs, also Vorstufen von wirksamen Stoffen.

Bärentraube

Drittens gibt es Naturstoffe, die der produzierenden Pflanze keinen offensichtlichen Vorteil zu verschaffen scheinen, zum Beispiel solche, die beim Menschen Alzheimer oder Demenz verlangsamen.  Ihre Wirkung kann weder mit der Co-Evolutionstheorie noch mit der Xenohormese erklärt werden.

BaerentraubeBärentraube

Strukturbiologie

Das Augenmerk einer Forschergruppe richtete sich deshalb auf die dreidimensionale Struktur von beim Menschen pharmakologisch aktiven Naturstoffen.
Die moderne Strukturbiologie untersucht den Aufbau von grossen Molekülen, wie zum Beispiel Eiweissen. Bestimmte Stoffe können solche Eiweisse, bzw. deren Wirkung hemmen. Das Ziel (target) ist das Eiweissmakromolekül und auf diesem dockt ein hemmender Stoff (inhibitor) an. Das ergibt einen Target-Inhibitor-Komplex. Studien konnten zeigen, dass entgegen früheren Erkenntnissen solche Bindungen nicht nur nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip ablaufen, bei dem der Schlüssel genau ins Schloss passen muss.
Zum einen ist ein Makromolekül so gross, dass es oft viele verschiedene Inhibitoren anbinden kann und das an einer einzigen oder an mehreren Stellen. So können verschieden aufgebaute Inhibitoren an einer Stelle auf dem Eiweissmolekül andocken und sie entfalten dann die gleiche Wirkung. Man kann es sich so vorstellen, dass die Bindungsnische am Eiweissmolekül grösser ist als der Inhibitor, womit verschiedene Inhibitoren sich in dieser einbetten können. Es kommt zu verschiedenen Bindungsarten.
Zweitens können natürliche Stoffe, hier also Inhibitoren an verschiedene Eiweisse andocken. Quercetin zum Beispiel kann ganz verschiedene Eiweisse mit unterschiedlichen Funktionen inhibieren. Man kann auch sagen, dass die Bindungsnischen von verschiedenen Eiweissmakromolekülen sich weniger voneinander unterscheiden als die Eiweisse selbst.
Sowohl Inhibitoren, als auch Proteine sind flexible Entitäten, die ihre Konfiguration den Gegebenheiten anpassen können und die Naturstoffe tragen manchmal meherere Bindungsgruppen auf sich, die an ein Ziel andocken können.
Diese Tatsache könnte auf deren Entstehung zurückzuführen sein. Wir wissen, dass zum Beispiel für die Biosynthese von Quercetin mehrere Synthetasen nötig sind. Die Synthetasen sind von unterschiedlicher Architektur und auch sie unterliegen den Möglichkeiten der Molekül-Bindungs-Nischen. Mit all diesen muss das Quercetinmolekül während seiner Entstehung interagieren können. Der Kern des Quercetinmoleküls hat deshalb verschiedene Bindungsgruppen und zeigt eine gewisse Flexibilität, damit er mit den verschiedenen Synthetase-Enzymen reagieren kann. Quercetin kann dann später dannk dieser Flexibilität auch an unterschiedlichen Stellen eines Eiweissmakromoleküls andocken.

Suche nach Naturstoffen

Huperzia serrataHuperzia serrataIn den 1990er-Jahren konzentrierte sich die chemische Industrie darauf, Moleküle zusammenzubauen, um so neue Wirkstoffe zu erhalten. Doch diese Strategie ging nicht auf, so hatte man in den folgenden Jahren gegenüber frühern plötzlich nur noch 30% an möglichen Kandidaten für zukünftige Medikamente in der Pipeline. Darauf verliess die chemische Industrie diesen Weg wieder und wandte sich erneut der Suche nach Naturstoffen zu, die sich als Ausgangsprodukt oder zur Imitation eigneten. Aus dieser neuen Aktivität resultierten vielversprechende Ansätze. Hyperzin A (aus Huperzia serrata, einem Bärlappgewächs), Triptolid (aus Tripterygium Wilfordii, Lei Gong Teng), Celastrol, Capsaicin (aus Paprika) und Curcumin sind solche Stoffe, die intensiv untersucht werden. Der Weg, daraus moderne Medikamente der chemischen Industrie zu machen, ist aber weit, denn solche Stoffe haben in reiner Form auch beträchtliche Nebenwirkungen und ihre Hauptwirkung beruht oft auch auf Interaktionen mit andern Komponenten.

Synergien ausnützen

Natürlich Stoffe sind aber auch gerade wegen ihrer multiplen Aktionen und Interaktionen interessante Studienobjekte, wenn es darum geht, den alten Pfad der ‚Eine Krankheit – ein Ziel – eine chemische Substanz – Politik zu verlassen, weil sich die Erkenntnis langsam durchsetzt, dass die Pathogenese einer Krankheit multiple Faktoren beinhaltet. Substanzen, die nur an einem Ziel angreifen, versagen dabei oft. Das zeigt die Chemotherapie bei der Behandlung von Krebs nur allzu oft. Der Neue Weg ist vielversprechend. Er könnte auch eine Lösung für das Problem der Multiresistenzen sein, wie wir dies in der Antibiotika- in der Carcinom- und in der Malariatherapie kennen.
Die chemische Industrie wird sich aber noch geraume Zeit die Zähne an dieser Aufgabe ausbeissen. Nach der Identifizierung von interessanten Naturstoffen muss sie auf deren schier unbeschränkten Kombinationsmöglichkeiten achten, muss das Risiko der Drogen-Drogen-Interaktion verstehen, die Möglichkeit des Auftretens von antagonistischen Effekten und die pharmakokinetischen Eigenschaften kennen lernen.

TCM als Fundus für moderne Medikamente

Die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) hat in diesen Dingen eine enorme Errfahrung. Zum Beispiel ist eine klassische Kombination aus Indigo naturalis (Qing Dai), Radix Salviae miltiorrhizae (Dan Shen) , Radix Pseudostellariae (Tai Zhi Shen) und Realgar (Xiong Huang) gegen Akute Promyelozytenleukämie wirksam. Seine synergistische Wirkung soll auf derjenigen von Tetra-Arsen-Tetrasulfid (aus Realgar), Indirubin (aus Indigo) und Tanshinon IIA aus Salvia beruhen, wobei der Transport von Tetra-Arsen-Tetrasulfid an sein Ziel durch die andern zwei genannten Stoffe begünstigt wird.
Zuo Jin Wan besteht aus den beiden Mittel Coptis (Huang Lian) 86% und Evodia (Wu Zhu Yu) 14%.  Gemäss TCM drainiert die Formel Leberfeuer, führt das Qi nach unten und stoppt Erbrechen. Sie wird bei einer Dysharmonie zwischen Leber und Magen gegeben. Diese Formel enthält die für die chemische Industrie interessanten Komponenten Berberin (aus Coptis) und Calystigin, welche Helicobacter pylori hemmen. Das zudem vorhandene Limonen wirkt antineoplastisch und Obacunon und Rutecarpin sind Inhibitoren von Krebszell-Multidrug-Resistenz. All diese Stoffe behandeln also Magenprobleme bis hin zum Krebs.

Coptis sinensisCoptis sinensisEvodia rutaecarpaEvodia rutaecarpa

Polygala tenuifoliaPolygala tenuifolia

TCM hat auch Erfahrung in der Behandlung von Demenz. Eine Analyse von 1232 Formeln der TCM zeigte, dass die häufigst gebrauchte Formel für diesen Zweck folgende ist: Rhizom chuanxiong (Chuan Xiong), Radix Salviae miltiorrhizae (Dan Shen), Radix Polygalae tenuifoliae (Yuan Zhi) und Radix Acori tatarinowii (Chang Pu). Tetramethylpyrazin und 3-n-Butylphthalid aus Chuanxiong sind Inhibitoren für neuronale Schäden, 9-cis, 12-cis-Linolensäure aus Chuanxiong verbessert cognitive Fähigkeiten, Miltiron aus Salvia wirkt anxiolytisch, Baicalin aus Salvia wirkt entzündungshemmend und antioxidativ. Polygala enthält 1-Hydroxy-3,6,7-Trimethoxyxanthon, welches antidiabetisch wirkt und diabetesbezogene cognitive Defizite behandeln könnte.
Solche Formeln enthalten auch den Schlüssel für das Verständnis von synergistischen Effekten, die zu einem besseren Verständnis von Mechanismen der Entstehung von Demenz oder Krebs führen könnten.

Westlich modern oder traditionell chinesisch?

Die westliche Wissenschaft hat in letzter Zeit grosse Fortschritte gemacht und neue Disziplinen wie Genomik, Proteomik, Metabolomik geschaffen und könnte damit im Jahrtausende alten Fundus der TCM nach verborgenen Schätzen suchen.
Den Ärztinnen und Ärzten, Heilpraktikerinnen und Heilpraktiker, die mit TCM arbeiten, mag das alles nicht so wichtig erscheinen. Sie erfahren täglich, wie wirksam ihre Mittel bei ihren Patientinnen und Patienten sind. Auf eine Erklärung durch westliche Wissenschaften verzichten sie, denn TCM zählt ihrerseits zu einer wissenschaftlichen Methode, welche alle Voraussetzungen, die eine Wissenschaft erfüllen muss, um als solche unter objektiven Kriterien zu bestehen, gänzlich erfüllt.
Interessant sind aber meines Erachtens Querbezüge doch allemal.

Dieser Artikel basiert auf diversen Quellen. Hauptsächlich wurde folgende Arbeit betrachtet:
Natural products and drug discovery (Hong-Fang Ji, Xue-Juan Li, Hong-Yu Zhang. EMBO reports Vol 10/No3/2009. EMBO = European Molecular Biology Organization

Severin Bühlmann
Januar 2011